Artikkelissa esitetään imidatsoliinireseptoriagonistien karakterisointi.
Lääkkeet, jotka heikentävät sydämen ja verisuonijärjestelmän sympaattisen säätelyn keskusosia, ovat merkittävässä asemassa nykyaikaisten verenpainelääkkeiden joukossa.
Tällä hetkellä imidatsoliinityyppisten reseptorien käsitteeseen perustuvien keskusvaikutteisten verenpainelääkkeiden parantaminen on ajankohtainen. Neljä selektiivistä imidatsoliinireseptoriagonistia on jo tuotettu. Lääkkeitä valmistetaan eri kauppanimillä. Tämän ryhmän pääasialliset aineet ovat moksonidiini (Cint, Physiotens) ja rilmenidiini (Tenaxum, Albarel). Nämä ovat suosituimpia lääkkeitä, jotka ovat imidatsoliinireseptorin agonistien luettelossa.
Reseptorien toiminnallinen spesifisyys ja sijainti
Reseptoritimidatsoliini jaetaan yleensä kahteen pääryhmään, nimeltään I1 ja I2.
Luokittelu, niiden merkitys ja toiminnalliset ominaisuudet muodostavat perustan monille tieteellisille tutkimuksille.
I1-reseptorit sijaitsevat aivorungon hermosoluissa, munuaisissa, lisämunuaisytimen soluissa, verihiutaleissa ja haimassa. Juuri tämäntyyppiseen vallitsevaan reseptoriviritykseen liittyy nykyaikaisten verenpainetta alentavien lääkkeiden vaikutus. Tyypin I2 reseptorit sijaitsevat aivokuoren hermosoluissa, verihiutaleissa, maksassa ja munuaissoluissa. Niiden merkitystä väitettynä farmakologisen vaikutuksen kohteena on toistaiseksi tutkittu vähäisemmässä määrin.
Mietitään imidatsoliinireseptoriagonistien vaikutusmekanismia.
Toimintamekanismi
Verenpainelääkkeiden pääkohde on tyypin I1 imidatsoliinin keskusreseptorit, jotka sijaitsevat pitkittäisytimen ventrolateraalisella rostral-alueella. Niiden aktivaatio johtaa verisuonten motorisen keskuksen sävyn laskuun, sympaattisten hermojen toiminnan vähenemiseen, minkä vuoksi norepinefriinin vapautuminen adrenergisista hermosoluista heikkenee. Tämän mekanismin lisäksi adrenaliinin tuotanto vähenee lisämunuaisissa, joilla on myös imidatsoliini I1 -reseptoreita. Tällaisen iskun seurauksena resistiivisten verisuonten sävy heikkenee, sydänlihaksen sähköinen stabiilisuus lisääntyy ja bradykardia.
Muiden asioiden ohella imidatsoliinireseptorit sijaitsevat kalvoillatubulusten ja munuaisten epiteelin mitokondriot.
Niiden stimulointi (useimmat tutkijat uskovat, että nämä reseptorit ovat tyyppiä I1), mikä johtaa natriumionien takaisinabsorption ja diureettisen vaikutuksen tukahduttamiseen, liittyy myös verenpainetta alentavan vaikutuksen aktivoitumiseen. Tätä edesauttaa myös reniinintuotannon väheneminen, mikä johtuu osittain sympaattisten vaikutusten vähenemisestä.
Haiman Langerhansin β-saarekkeiden soluissa kiihtyneenä I1-reseptorit lisäävät insuliinin eritystä, mikä reagoi hiilihydraattikuormitukseen ja aiheuttaa hypoglykeemisen vaikutuksen.
Katsotaanpa tehokkaimpia imidatsoliinireseptorin agonisteja.
Moksonidiini (Cint, Physiotens)
Lääke ei vaikuta juuri lainkaan α-adrenergisiin reseptoreihin ja se kiihottaa selektiivisesti I1-imidatsoliinireseptoreita ytimessä. Tämän seurauksena sympaattinen hermoton sävy heikkenee, minkä seurauksena perifeerinen verisuonten kokonaisvastus ja vähemmässä määrin sydämen supistusten voimakkuus ja tiheys vähenevät. Sydämen ejektiotilavuus on käytännössä muuttumaton. Vähentynyt sydänlihaksen hapentarve. Koksonidiinin toiminta on kokeellisesti todistettu sydäntä suojaavana. Se alentaa sujuvasti ja tehokkaasti diastolista ja systolista painetta, alentaa angiotensiini-II:n, norepinefriinin ja aldosteronin pitoisuutta veressä, reniiniaktiivisuutta. Moksonidiinin tärkeä ominaisuus on potilaalla jo olemassa olevan sydänlihaksen hypertrofian kehittymisen ehkäisy ja vähentäminen.
PaitsiLisäksi lääkkeellä on samanaikainen hypoglykeeminen vaikutus, joka johtuu imidatsoliinihaimareseptoreiden virityksestä. Se koostuu glukoosin toimittamisen lisäämisestä soluihin, glykogeenin vahvempaan synteesiin. Moksinidiinin lipidejä alentava vaikutus on myös osoitettu.
Jälkimmäinen imeytyy täydellisesti mahalaukun ja suoliston alueella (noin 90 %). Se erittyy munuaisten kautta pääosin muuttumattomassa muodossa (vähäisemmässä määrin maksan kautta), mutta merkittävää kumulaatiota ei tapahdu edes kohtalaisen ja lievän munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Tämän imidatsoliinireseptorin agonistin verenpainetta alentava vaikutus kestää noin päivän. Moksonidiiniin tottumista ja vieroitusoireyhtymää ei ole kirjattu.
Tämän työkalun käyttömerkit
Symptomaattinen v altimoverenpaine ja verenpainetauti, erityisesti yhdistettynä tyypin 2 diabetekseen ja liikalihavuuteen ("metabolinen oireyhtymä") sekä verenpainekriisien estäminen.
Mitä ovat imidatsoliinireseptorin agonistin käyttöaiheet? Jos hoitoa suunnitellaan, moksonidiinin aloitusmäärä on 0,2 mg aamulla kerran vuorokaudessa (suun kautta aterian jälkeen tai sen aikana). Jos teho ei ole riittävä kahden viikon jälkeen, annosta nostetaan 0,4 mg:aan aamulla tai 0,2 mg:aan illalla ja aamulla. Suurin yksittäinen määrä on 0,4 mg, päivässä - 0,6 mg. Jos munuaisten eritystoiminta on heikentynyt, kerta-annos on 0,2 mg päivässä (jos jaettuna kahteen annokseen) - enintään 0,4 mg. Lääke imeytyy erityisen täydellisesti ja nopeasti myös kielen alle otettuna onnistuneestimoksonidiinia käytetään hypertensiivisissä kriiseissä sublingvaalisesti (kerran 0,4 mg murskattuna), yhdessä kalsiumkanavasalpaajien kanssa tai yksinään, erityisesti isradipiinin kanssa.
Tiedot Nikitina A. N. osoittavat, että tässä tapauksessa 20 minuutin kuluttua väheneminen ja tunnin kuluttua - pään ja päänsäryn katoaminen, kasvojen punoitus. Systolinen paine laskee asteittain noin 19-20%, 14-15 - diastolinen, 8-10 - syke.
Moksonidiinihoidon aikana painetta on seurattava jatkuvasti.
Sivuoireet
Tämä imidatsoliinireseptorin agonisti aiheuttaa harvoin huimausta ja ortostaattista hypotensiota. Kuivuus suuontelossa on merkityksetöntä, sitä esiintyy vain 7-12%:lla potilaista. Harvinaisissa tapauksissa on lievä rauhoittava vaikutus.
Vasta-aiheet
Toisen tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen salpaus, sairas sinus-oireyhtymä, bradykardia (alle 50 lyöntiä minuutissa), neljännen asteen verenkiertohäiriö, vaikea munuaisten vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, Raynaudin tauti, ikäluokka enintään 16 vuotta (in tällä hetkellä ei ole kokemusta lääkkeen käytöstä nuorten ja lasten), häivyttävän endarteriitin, imetyksen, parkinsonismin, raskauden, epilepsian, glaukooman ja henkisen masennuksen hoitoon.
Miten tämä selektiivinen keskushermoston imidatsoliinireseptorin agonisti on vuorovaikutuksessa muiden aineiden kanssa?
Vuorovaikutus muiden aineiden kanssa
Lisää muiden verenpainelääkkeiden vaikutusta ja voidaan yhdistää niihin. Kun käytät beetasalpaajia ja moksonidiinia samanaikaisesti, on toivottavaa peruuttaa ensimmäinen salpaaja. Harvemmin klonidiini tehostaa alkoholijuomien, unilääkkeiden ja rauhoittavien lääkkeiden vaikutusta, mutta tällaisia yhdistelmiä on parempi välttää. Toimii hyvin diureettien kanssa. Saattaa lisätä hypoglykeemisten lääkkeiden vaikutusta.
Toinen imidatsoliini I1 -reseptorin agonisti on kuvattu alla.
Rilmenidiini (Tenaxum, Albarel)
Aineen, joka on oksatsosiinijohdannainen, on lisääntynyt keskinäisen toiminnan selektiivisyys imidatsoliini I1 -reseptorien kanssa sekä aivoissa että periferiassa. Verenpainetta alentavan vaikutuksen hemodynaaminen rakenne liittyy pääasiassa perifeerisen verisuonten vastuksen vähenemiseen yleensä. Monoterapia rilmenidiinillä mahdollistaa tehokkaan paineenhallinnan 70 %:lla verenpainepotilaista. Yleensä verenpainetta alentava vaikutus saavutetaan nopeasti ja sujuvasti, ja se säilyy tasaisesti koko päivän ajan kestosta johtuen ja saavuttaa päivän.
Imidatsoliinireseptorien agonisti verenpainetta alentavassa vaikutuksessa ei ole huonompi kuin tiatsididiureetit, angiotensiinia konvertoivan entsyymin estäjät, β-salpaajat, mutta eroavat erinomaisesta siedettävyydestä ja vähäisestä sivuvaikutusten määrästä. Käyttöä suositellaan, jos edellä mainitut rahastot eivät ole riittävän tehokkaita. On sanottava rilmenidiinin metabolisesta neutraalisuudesta - suotuisa vaikutustoimiva munuaisten tila, mikroalbuminarian väheneminen, ei negatiivisia muutoksia lipidi- ja hiilihydraattiaineenvaihdunnassa.
Lääke imeytyy täysin ja nopeasti suun kautta otettuna, lääkkeen ensimmäisellä maksan läpikululla ei ole vaikutusta. Rilmenidiini metaboloituu heikosti, erittyy pääasiassa virtsaan, sen pitoisuus lääkettä yli vuoden käyttäneillä potilailla on lähes vakaa.
Milloin näytetään?
V altimoverenpaine, mukaan lukien iäkkäät potilaat, joilla on munuaisten vajaatoiminta, diabetes mellitus, kreatiniinipuhdistuma vähintään 15 ml minuutissa.
Lääkettä annetaan usein yksi tabletti (1 mg) kerran päivässä ennen ateriaa. Jos verenpainetta alentava vaikutus ei ole riittävä kuukauden kuluessa hoidosta, on suositeltavaa suurentaa annosta kahteen tablettiin päivässä (aamulla ja illalla). Hoito voi olla pitkä, jopa useita kuukausia. Samalla peruutuksen tulee tapahtua asteittain.
Harvoin rilmenidiinin takia mieliala laskee, uni ja sydämenlyönti häiriintyvät, epämukavuutta ylävatsassa ja voimattomuutta ilmenee. Yksittäisissä tilanteissa kirjataan ripulia tai ummetusta, kutinaa, ihottumaa, kylmiä jalkoja ja käsiä. Suun kuivuminen on lähes olematonta.
Rilmenidiinin käytön vasta-aiheet
Raskaus, vaikea munuaisten vajaatoiminta, imetys, vaikea masennus. Erityistä varovaisuutta tulee noudattaa määrättäessä lääkettä potilaille, joilla on äskettäin ollut sydäninfarkti tai aivoverisuonihäiriö.
Vuorovaikutus muiden kanssaaineet
Rilmenidiiniä ei voida yhdistää masennuslääkkeisiin, joilla on eri vaikutusmekanismit - trisykliset ja MAO-estäjät (ensimmäisessä tapauksessa verenpainetta alentava vaikutus heikkenee). Vältä lääkkeen yhdistämistä alkoholiin.
Johtopäätöksenä on todettava, että imidatsoliini I1 -reseptorien eri selektiivisten agonistien välillä on merkittäviä eroja farmakodynamiikan samank altaisuudesta huolimatta. Näiden lääkkeiden käytöstä saatujen kokemusten valossa niiden laajempi käyttöönotto on merkittävä reservi v altimotaudin hoidon turvallisuuden ja tehokkuuden lisäämiselle, varsinkin kun siihen liittyy diabetes mellitus.
Katsoimme, kuinka imidatsoliinireseptorin agonistilääkkeet toimivat.
