Injektioliuokset ovat laaj alti käytössä terapeuttisessa käytännössä. Niiden valmistukseen käytetään useita annosmuotoja - liuoksia, suspensioita, emulsioita, jauheita, tabletteja, huokoisia massoja, jotka on liuotettu välittömästi ennen parenteraalista antoa. Tällaisten lääkkeiden tuotannossa otetaan huomioon steriiliys, pyrogeenisyys, mekaanisten epäpuhtauksien puuttuminen ja fysiologia.
Teknologinen järjestelmä
Injektioliuosten ja niihin perustuvien lääkkeiden teollisen tuotannon tekniikka sisältää useita vaiheita:
- Esiprosessit: ampullien valmistus, säiliöiden, injektiopullojen, suljinmateriaalin, liuottimet, tilojen, suodattimien ja henkilökunnan valmistelu.
- Liuosten suora tuotanto: lääkeaineiden, stabilointiaineiden, säilöntäaineiden ja muiden apuyhdisteiden laimentaminen; suodatetaan ratkaisu.
- Ampulointi - ampullien, injektiopullojen täyttäminen, sulkeminen tai korkkiminen.
- Sterilisointi.
- Vuototesti.
- Laadunvalvonta.
- Kirjoitus, etiketöinti.
- Säiliöiden pakkaus ja merkinnät.
Vaatimukset
Päävaatimukset injektioliuoksille ovat seuraavat:
- steriilisyys (ei mikrobiologisia epäpuhtauksia, joita ei ole määritelty eritelmissä);
- myrkytön;
- puhtaus suhteessa mekaanisiin epäpuhtauksiin;
- ei-pyrogeeninen (poissuljettu mikro-organismien jätetuotteet tai pyrogeenit);
- fysiologinen.
Liuosten fysiologia ymmärretään useiden parametrien yhdistelmänä, jotka mahdollistavat niiden käytön ihmisillä:
- isotonisuus (osmoottinen paine);
- isohydrisyys (tiettyjen ionien ja hivenaineiden pitoisuus);
- isoviskoottisuus;
- isoionisuus (vetyionipitoisuuden pysyvyys, pH~7, 36).
Tällaiset ratkaisut voivat tukea solujen, kudosten ja elinten normaalia toimintaa eivätkä aiheuta patologisia muutoksia ihmiskehossa.
Aseptiset olosuhteet
Injektioliuosten valmistus suoritetaan ympäristön korkealla puhtausasteella. Aseptisten olosuhteiden vaatimuksia säätelee kansainvälinen GMP-standardi. Teollisuustilojen puhtauden luokitus tämän säädösasiakirjan mukaan suoritetaan kahdessa tilassa: työhenkilöstön kanssa ja ilman. A-luokan huoneet ovat puhtaimpia.
Sisältömikrobiologiset komponentit näissä huoneissa ei saa ylittää yhtä neljästä parametrista (mittayksiköt on merkitty suluissa):
- ilmassa (pesäkkeitä muodostavia yksiköitä per m³3);
- pinnoitus kiekolle Ø90 mm (CFU 4 tunnin mittauksille);
- kontaktilevyillä Ø55 mm (CFU / 1 levy);
- videssä hansikkaisessa sormessa (CFU).
Ryhmän A tiloissa tehdään seuraavanlaisia injektioliuosten valmistukseen liittyviä töitä:
- steriilien ampullien (pullojen) ja sulkumateriaalien purkaminen;
- vuotoratkaisut;
- tuotteen kytkeminen;
- suodattimien kokoonpano sterilointia varten;
- kontrollinäytteenotto.
Vakaus
Injektioliuosten stabiloinnissa ymmärretään niiden ominaisuus säilyttää aktiivisten komponenttien koostumus ja pitoisuus muuttumattomina standardin säilyvyysajan määrittämän ajan. Se riippuu pääasiassa liuottimien ja lähtöaineiden laadusta. Liuoksiin kuuluvilla lääkeaineilla on oltava luokitus HCh - "kemiallisesti puhdas", ChDA - "puhdas analyysiin" tai GDI - "injektioon sopiva". Tämä ilmaisin on merkitty lääkkeen pakkaukseen ja sen mukana oleviin asiakirjoihin.
Lääkevalmistusteknologian injektioliuosten stabilointia voidaan parantaa useilla tavoilla:
- Fysikaaliset menetelmät: injektioveden kyllästäminen hiilidioksidilla, täyttö ampulleihininertti kaasuilmakehä.
- Lähdekomponenttien puhtauden parantaminen: kiehuva injektiovesi ja sen nopea jäähdytys, uudelleenkiteytyminen, käsittely adsorbenteilla.
- Hyväksyttyjen antimikrobisten säilöntäaineiden ja stabilointiaineiden käyttöönotto.
- Uudenaikaisempien teknologioiden käyttö - sublimaatio, tyhjiökuivaus, jäädytetyt vedettömät liuokset ja muut.
Erittäin emäksisessä ja happamassa ympäristössä sterilointiprosessi voi tehostaa kemiallisia muutoksia. Siksi erityisten stabilointiaineiden käyttö on väistämätöntä tällaisille lääkkeille.
Seuraavia päätyyppejä injektioliuosten stabilointiaineista käytetään lääkkeissä:
- suolahappoliuos;
- natriumhydroksidi ja bikarbonaatti;
- antioksidantit (helposti hapettuville lääkkeille, kuten askorbiinihapolle);
- erityiset stabilointiaineet (glukoosiliuos ja muut).
Steriiliyden ja pyrogeenisuuden varmistaminen
Lääkkeiden pääasialliset saastumislähteet mikrobikomponenteilla ovat tilat, laitteet, ilmassa olevat hiukkaset, henkilökunta, lääkintävälineet ja -materiaalit, perus- ja apuaineet, liuottimet. Injektoivien liuosten steriiliyttä koskevat vaatimukset (eli elävien mikro-organismien ja niiden itiöiden puuttuminen niissä) esitetään seuraavilla teknisillä toimenpiteillä:
- suodatus;
- adsorptio sorbenteihin;
- lämpötilajärjestelmän noudattaminen;
- altistus vaaditulle ajalle steriloinnin aikana;
- aseptisten sääntöjen noudattaminen tuotannossa;
- antimikrobisten aineiden lisääminen.
Pyrogeenit voivat joutuessaan verisuonipohjaan aiheuttaa kuumetta ihmisessä. Tämä johtuu endotoksiinien läsnäolosta, joita löytyy bakteerien, sienten ja virusten soluseinästä.
Sterilointimenetelmät
Injektioliuosten sterilointi suoritetaan useilla tavoilla ja riippuu injektiolääkkeen kemiallisesta koostumuksesta ja ominaisuuksista:
- Lämpö (höyry, ilma). Lähes kaikki patogeeniset mikro-organismit kuolevat altistuessaan kostealle höyrylle. Käsittely suoritetaan ylipaineessa ja lämpötilassa 120-132 °C. Injektioliuosten pääkäsittelymenetelmä on autoklavointi esisteriloiduissa pulloissa. Ilmasterilointi suoritetaan kuivalla ilmalla, joka on lämmitetty 200 °C:seen.
- Kemiallinen (liuokset, kaasut). Näihin tarkoituksiin käytetään useimmiten eteenioksidia ja sen seosta hiilidioksidin, freonin, metyylibromidin ja muiden yhdisteiden kanssa; vetyperoksidi, peretikka- ja muurahaishappo.
- Suodatus. Tätä menetelmää käytetään lämpötilaherkille liuoksille ja mekaanisten epäpuhtauksien puhdistamiseen. Yksi tehokkaimmista nykyaikaisista sterilointitekniikoista on ultrasuodatus kalvosuodattimien läpi.
- Säteilymenetelmä suoritetaan säteilyttämällä liuosta. Lähde on radioisotooppielementti tai elektronisuihku.
Antioksidantit
Injektioliuosten hapettuminen ja ominaisuuksien muuttuminen tapahtuu ampullin tai injektiopullon ilman sisältämän hapen, valon, lämpötilan, väliaineen happamuuden ja muiden tekijöiden vaikutuksesta. Tämän estämiseksi suoritetaan seuraavat toimet:
- antioksidanttien esittely;
- kompleksonien käyttö - orgaaniset aineet, jotka sitovat metalli-ioneja pysyviksi vesiliukoisiksi komplekseiksi;
- alustan optimaalisen happamuustason luominen;
- happipitoisuuden vähentäminen ampullissa;
- valotiiviiden pakkausten käyttö.
Päävaatimukset antioksidantteja sisältäville injektoiville liuoksille ovat seuraavat:
- hapetuksen stabilointiin käytettyjen aineiden vaarattomuus;
- käyttömahdollisuus pienimmässä pitoisuudessa;
- aineenvaihduntatuotteiden turvallisuus;
- hyvä liukoisuus.
Kaikki antioksidantit on jaettu kahteen suureen ryhmään:
- suorat - pelkistävät aineet, joiden hapetuskyky on paljon suurempi kuin niillä lääkeaineilla, joihin niitä käytetään;
- epäsuora (antikatalyytit), sitovia epäpuhtauksia metallikationien muodossa, jotka stimuloivat oksidatiivisia prosesseja.
Ensimmäiseen ryhmään kuuluvat aineet, joilla on seuraava vaikutusmekanismi:
- estää radikaalien muodostumisen (aromaattiset amiinit, fenolit, naftolit);
- tuhoavat hydroperoksidit (yhdisteet, joissa on S-, P-, N-atomeja);
- katkaisee hapetusketjun alkyyliradikaalien muodostumisvaiheessa (molekyylijodi, kinonit, nitroyhdisteet).
Yleimmin käytettyjä antioksidantteja ovat aineet, kuten: fenolijohdannaiset, natriumsulfiitti ja metabisulfiitti, aromaattiset amiinit, rongaliitti, trilon B, tokoferolit, analgin, aminohapot, unitioli, moniemäksiset karboksyyli- ja hydroksihapot (sitruuna-, salisyyli-, viinihappo), tiourea, kysteiini ja muut yhdisteet.
Säilöntäaineet
Säilöntäaineet ovat apuaineita, jotka muodostavat injektioliuosten mikrobiologisen stabiilisuuden. Injektioon joutuvat mikro-organismit ja niiden aineenvaihduntatuotteet aiheuttavat hapettumista, hydrolyysiä ja muita aktiivisiin aineisiin vaikuttavia reaktioita. Säilöntäaineen valinta riippuu pääasiassa lääkkeen aineosien kemiallisista ominaisuuksista, väliaineen pH:sta ja lääkkeen käyttötavasta. Ne sisällytetään sekä moni- että kerta-annosten lääketieteellisten laitteiden koostumukseen. Säilöntäaineiden käyttö ei korvaa aseptisia vaatimuksia.
Tämän ryhmän aineilla on seuraava luokitus (niiden sallittu pitoisuus on merkitty suluissa):
- Vaikutustyypin mukaan: bakteriostaattinen - fenyylietyylialkoholi (0,5 %), mertiolaatti, metyyliparahydroksibentsoaatti, bentsoe, sorbiinihapot ja muut; bakterisidinen - fenolit, kresolit.
- Kemiallisten ominaisuuksien mukaan: epäorgaaninen - hopeaioneja sisältävä vesi (1-10 mg/l); organometallinen - mertiolaatti (0,02 %),fenyylielohopeaasetaatti (0,02 %), fenyylielohopeanitraatti (0,004 %); orgaaniset - eteeriset öljyt (anis, laakeripuu, laventeli ja muut), alkoholit (fenyylietyyli, bentsyyli - 2%), hydroksibentseeni (0,5%), bentsoehappoesterit (0,5%), orgaaniset hapot (bentsoe, sorbiini - 0, 2%).
Seuraavat perusvaatimukset koskevat säilöntäaineita:
- myrkyllisen, herkistävän ja ärsyttävän vaikutuksen puuttuminen käytetystä pitoisuudesta;
- laaja antimikrobinen kirjo;
- hyvä liukoisuus;
- ei kemiallista vuorovaikutusta liuoksen ja pakkauksen muiden komponenttien kanssa;
- stabiilisuus keskimääräisen happamuuden ja lämpötilan eri arvoilla;
- ei vaikutusta organoleptisiin ominaisuuksiin (väri, läpinäkyvyys).
Säilöntäaineet eivät ole sallittuja injektiovalmisteissa, kuten:
- ontelonsisäinen;
- sydämensisäinen;
- silmänsisäinen;
- pääsy aivo-selkäydinnesteeseen;
- valmisteet, joiden kerta-annos on yli 15 ml.
Injektionesteisiin käytettävä vesi
Vesipohjaisten injektioliuosten valmistukseen käytetään hyvin puhdistettua vettä. Nykyaikaiset laitteet sen tuotantoa varten sisältävät useita käsittelyvaiheita:
- esipuhdistus;
- käänteisosmoosi;
- deionisaatio;
- suodatus (tai ultrasuodatus ja ultraviolettisterilointi).
Injektoitaviin annosmuotoihin tarkoitettua vettä säilytetään tislauksen jälkeen enintään vuorokauden ajansuljetut injektiopullot aseptisissa olosuhteissa mikro-organismien pääsyn estämiseksi. Niille lääkkeille, joita ei voida steriloida, käytä steriiliä injektiovettä, joka kaadetaan muovi- tai lasiampulleihin.
Vedettömät liuottimet
Seuraavia koostumuksia käytetään ei-vesipitoisina liuottimina injektioliuosten valmistuksessa:
- Yksittäiset rasvaöljyt (persikka, aprikoosi, manteli ja muut). Ne saadaan kuivaamalla ja myöhemmällä kylmäpuristamalla siemeniä. Öljyjen happoluku ei saa olla suurempi kuin 2,5, koska suurempi arvo aiheuttaa hermosäikeiden ärsytystä.
- Liuottimet. Niihin kuuluvat kasviöljyjen ja apuliuottimien seokset (etyylioleaatti, propyleeniglykoli, bentsyylibentsoaatti, glyseroliesterit, bentsyylialkoholi). Niiden etuna edelliseen ryhmään verrattuna on suuri liukenemiskyky. Tällaisia formulaatioita käytetään injektioiden valmistukseen niukkaliukoisten aineiden (hormonit, vitamiinit, antibiootit ja muut) kanssa.
Öljyisten injektioliuottimien haittoja ovat:
- lisääntynyt viskositeetti;
- kipu pistoskohdassa;
- koostumuksen pitkittynyt imeytyminen;
- sivuvaikutukset - lipogranulooman (kroonisen tulehduksen keskittymä) kehittyminen.
Pakettityypit
Ratkaisuissa käytetään useita pakkaustyyppejä:
- ampullit (niiden koko voi olla 0,3 - 500 ml);
- pullot (pääasiassa antibakteerisia ja organoterapeuttisia lääkkeitä varten, liuoksia, joilla on korkea viskositeetti);
- putket kahdella tulpalla;
- ruiskuputket neulalla;
- muovista valmistetut alukset ja säiliöt.
Injektoitavat liuokset ampulleissa ovat esiintyvyyden suhteen toisella sijalla tablettien jälkeen. Valmista 2 tyyppisiä ampulleja - avoimia ja suljettuja. Jälkimmäiset ovat tärkeimpiä, koska ne suljettaessa liuos eristetään täysin ympäristöstä, mikä mahdollistaa pitkäkestoisten lääkkeiden valmistamisen.
ampullien valmistus
Useimmiten ampullilasia käytetään injektio- ja infuusioliuosten pakkaamiseen. Sen fysikaalisille ja kemiallisille ominaisuuksille on kaksi päävaatimusta:
- Läpinäkyvyys helpottaa sisällön visuaalista valvontaa (ei sedimenttiä, mekaanisia epäpuhtauksia, pilaantumista).
- Kemiallinen kestävyys.
Kvartsilasilla on paras suorituskyky viimeksi mainittuun indikaattoriin verrattuna, mutta sillä on erittäin korkea sulamispiste - 1 800 °C. Sen teknisten ominaisuuksien parantamiseksi lisätään seuraavat yhdisteet:
- natrium- ja kaliumoksidit, jotka vähentävät tulenkestävyyttä;
- CaO ja MgO parantavat kemiallista kestävyyttä;
- alumiinioksidi ja boorioksidi parantavat juotosten ja halkeilujen estämistä.
Jos natriumsilikaatti joutuu kosketuksiin veden ja injektioliuosten kanssa, se huuhtoutuu lasiampullin pinn alta, jolloin muodostuu piihaposta muodostuva kalvo. erityisen voimakkaastialkaliset yhdisteet syövyttävät lasia. Lääkevalmisteissa, jotka ovat herkimpiä pH-muutoksille (esim. alkaloidit), käytetään vain luokan 1 lasia.
Nykyaikaiset lääketehtaat valmistavat ampulleja injektioliuoksiin alla olevalla tekniikalla:
- lasiputkien kalibrointi (lajiteltu halkaisijan, pituuden ja kaarevuuden mukaan);
- pesu kammiossa kiehuvalla vedellä tai ultraäänihauteessa;
- kuivaus kuumalla suodatetulla ilmalla;
- putkien leikkaaminen, muotoilu lasinmuovauskoneella tai puoliautomaattisella koneella;
- lämpökäsittely (hehkutus uuneissa) jäännösjännityksen poistamiseksi;
- sarja ampulleja kaseteissa, niiden ulkoinen ja sisäinen moninkertainen pesu (ruisku, suihku, ultraääni).
Ohjaus
Injektioliuosten laatu tarkistetaan useilla parametreilla:
- läpinäkyvyys;
- väri;
- mekaanisten epäpuhtauksien puute (kontrolloitu kahdesti - ennen ja jälkeen steriloinnin);
- aitoisuus (pää- ja apuaineiden kvantitatiivisen koostumuksen kemiallinen analyysi);
- pH;
- endotoksiini, steriiliys (injektioveden, väli- ja loppulääkevalmisteiden valvonta);
- astian täyttömäärä;
- tiukka pakkaus.
Tarkista visuaalisesti tuotettujen mekaanisten sulkeumien var alta. Koska tämä menetelmä on subjektiivinen, varmistusvirhe on suuri ja on noin 30 %. Hiukkasten puuttumista valvotaan vuorotellen mustalla taustalla.(lasipöly, liukenemattomat hiukkaset, hienojakoiset kuidut suodattimista) ja valkoisella (väri, tummat sulkeumat, yleinen eheys).
Injektioliuosten pääasiallinen kontaminaatiotyyppi on lasipöly (jopa 80 % kokonaismäärästä). Se muodostetaan seuraavissa valmistusvaiheissa:
- ampullien valmistus;
- leikkaa kapillaareja;
- lämpökäsittely.
Alle 1 mikronin kokoiset lasihiukkaset tunkeutuvat verisuonten seinämien läpi ja sitten lähes kaikkiin kudoksiin ja elimiin. Lasin lisäksi injektioliuokset voivat sisältää sulkeumia metallista, kumista, muovista, mikä johtuu niiden tunkeutumisesta laitteiden, säiliöiden pinnoilta tai huoltohenkilöstöltä.
Valmisteluvaiheessa ampullit ja injektiopullot hylätään, jos ne eivät täytä valmistusvaatimuksia. Injektioliuosten ohjaus suoritetaan jokaisessa teknisen prosessin vaiheessa. Säiliöiden tiiviys, tiivistyksen laatu ja korkki tarkistetaan useilla tavoilla:
- imurointi;
- indikaattoriliuokset (veteen perustuva injektio);
- saippualiuos (öljypohjainen injektio);
- kaasun hehkusta ruiskutusastian sisällä sähkökentän vaikutuksesta ionisaation seurauksena.
