Tuumoriimmuniteetin tutkiminen ja sen heikkenemistä aiheuttavien tekijöiden eliminointi ovat tärkeitä ongelmia nykyaikaisessa lääketieteessä. Pahanlaatuiset kasvaimet ovat yksi johtavista kuolinsyistä ja vammaisuudesta kehittyneissä maissa. Normaalisti jakautuvien ja kuolevien solujen lukumäärän tasapainoa säädellään luonnollisesti. Jos solujen lisääntyminen tulee hallitsemattomaksi, syntyy pahanlaatuisia kasvaimia. Mekanismi, jolla immuunijärjestelmä hallitsee tätä prosessia, riippuu useista tekijöistä, jotka tukahduttavat tai stimuloivat liiallista jakautumisprosessia.
Yleinen kuvaus
Immuniteetilla tarkoitetaan yleisesti elävän organismin suojamekanismeja vieraiden tekijöiden negatiivisilta vaikutuksilta. Useimmiten nämä prosessit liittyvät tartuntatauteihin (bakteeri-, virus-, sieni-, alkueläin-) sairauksiin. On kuitenkin olemassa muita suojakeinoja, joista yksi on kasvainten vastainen immuniteetti.
Kaiken elävän toiminnassaelimistöllä on hetkiä, jolloin se tarvitsee nopeaa solunjakautumista (trauma, tulehdus ja muut). Tietyn immuunivasteen kehittyessä antigeenin (vasta-aineeseen liittyvän molekyylin) vaikutuksille herkkien solujen määrä kasvaa useita tuhansia kertoja. Normaalissa prosessissa, tämän reaktion päätyttyä, kiihtynyt solujen jakautuminen pysähtyy.
Pahanlaatuiselle kasvaimelle on ominaista tämän mekanismin rikkominen. Solujen lisääntyminen jatkuu jatkuvasti ja sillä on itsenäinen luonne. Vähitellen normaalit kudokset korvautuvat vahingoittuneessa elimessä ja kasvain kasvaa ympäröiville alueille. Liikkuessaan verenkiertoa pitkin kasvainsolut jatkavat jakautumista muissa paikoissa, mikä johtaa etäpesäkkeiden ilmaantumiseen. Tämä jatkuvassa jakautumisessa esiintyvä vika periytyvät kaikki kasvainsolujen jälkeläiset. Niiden kalvot on muunnettu siten, että ihmiskeho havaitsee esineet vieraiksi.
Toisa alta elimistössä on tapa, joka voi pysäyttää tämän prosessin – kasvainten vastainen immuniteetti. Immunologiassa kasvainten esiintyminen on todiste siitä, että luonnollista puolustusmekanismia on rikottu.
Löytöhistoria
Jo 1700-luvulla havaittiin, että joillakin tartuntatauteja sairastavilla potilailla pahanlaatuiset kasvaimet katosivat. 1800-luvun lopulla amerikkalainen onkologi William Coley tunnisti yhteyden hemolyyttisen streptokokki Streptococcus pyogenes -infektion ja kasvainten vähenemisen (ja joissakin tapauksissa jopa täydellisen häviämisen) välillä.pahanlaatuinen luonne. Hän kehitti näihin bakteereihin perustuvan syöpärokotteen sarkoomapotilaiden hoitoon. Tuolloin immunologian antituumoriimmuniteetin mekanismeja ei vielä tiedetty, joten hänen työtään arvosteltiin voimakkaasti ja se unohdettiin myöhemmin lähes 100 vuodeksi.
1900-luvun puolivälissä havaittiin, että mikrobisolujen kalvot muodostavien liposakkaridimakromolekyylien käyttöönotto voi johtaa kasvainten kuolemaan. Kuitenkin 70-luvulla. 20. vuosisata tiedemiehet ovat havainneet, että tätä prosessia ei aiheuta itse liposakkaridi, vaan proteiinitekijä (tuumorinekroositekijä tai TNF), jota seuraavan tyyppiset immuunijärjestelmän solut tuottavat joutuessaan kosketuksiin mikrobien kanssa:
- aktivoidut makrofagit;
- neutrofiilit;
- T-lymfosyytit;
- mastosolut;
- astrosyytit;
- NK-solut (luonnolliset tappajasolut).
Immuniteetin ja kasvaimen muodostumisen välinen suhde
Seuraavat tosiasiat todistavat immuniteetin tilan ja pahanlaatuisten kasvainten kehittymisen välisen yhteyden puolesta:
- tällaisten kasvainten lisääntynyt esiintyvyys immuunipuutteisilla potilailla sekä vanhuksilla (liittyy elimistön puolustuskyvyn heikkenemiseen);
- kasvainantigeeneille herkkien spesifisten vasta-aineiden ja T-solujen havaitseminen potilailla;
- kasvainvastaisen immuniteetin ja immunoproliferatiivisten sairauksien muodostumisen mahdollisuus (keinotekoisella vasta-aineiden antamisella ja vastaavasti immuunisuppressiolla).
Immuniteetin suojaava tehtävä ei koostu ainoastaan vieraiden tekijöiden (virusten, sienten ja bakteerien) tuhoamisesta, vaan myös mutanttisoluista, joista muodostuu kasvaimia. Niille on ominaista antigeenispesifisyys, joka riippuu kasvaimen syystä:
- virukset (papilloomat, leukemia ja muut);
- kemialliset karsinogeenit (metyylikolantreeni, bentsopyreeni, aflatoksiinit ja muut);
- umpierityshäiriöt (metabolinen immunosuppressio);
- fyysiset ympäristötekijät (kaikenlaiset säteilyt).
Luonnollisella tuumoriimmuniteetilla on hyvin vähän vaikutusta jo muodostuneeseen pahanlaatuiseen kasvaimeen. Tämä johtuu seuraavista tekijöistä:
- kasvaimen nopea kasvu, ennen immuunivoimien aktivoitumista;
- kasvainsoluilla eristetään antigeenejä, jotka sitovat vastaavia reseptoreja tappajalymfosyyttien pinnalla;
- soluimmuniteetin tukahduttaminen kasvaimella.
Toimintaperiaate
Tuumoriimmuniteetin mekanismia lääketieteessä ymmärretään vielä vähän. Huolimatta siitä, että sen suojaava tehtävä on tunnistettu, vasta-aineet voivat heijastaa kasvainantigeenejä aiheuttamatta pahanlaatuisten solujen tuhoutumista. Joissakin tapauksissa immunoterapia jopa kostautuu, mikä saa kasvun kasvamaan.
Nykyajan käsitteiden mukaan aktivoiduilla makrofageilla ja tappajasoluilla on keskeinen rooli tässä prosessissa. Tuumoriimmuniteetin ominaisuus on sejolle on tunnusomaista monimutkainen vuorovaikutusmekanismi isäntäorganismin ja kasvaimen välillä. Tekijöitä on 4 pääryhmää:
- Antiblastooma - humoraalinen ja solullinen (T-lymfosyytit, TNF, makrofagit, NK- ja K-solut, spesifiset vasta-aineet, interferonit, interleukiinit), tukahduttaa kasvaimen kehittymistä ja tuhoaa sen soluja.
- Kasvaimen immunoresistenssi tai sen kyky vastustaa kasvaintenvastaista immuniteettia.
- Problastooma: immunosuppressiivinen (makrofagien ja lymfosyyttien tuottamat aineet-suppressorit; hormonin k altaiset yhdisteet, interleukiini-10, kiertävät immuunikompleksit, TGFβ-ryhmän proteiinit, jotka koostuvat antigeeneistä, vasta-aineista ja komplementtikomponenteista); parantaa immuniteettia (makrofagien tuottama TNF; gamma-interferoni, interleukiinit 2 ja 6, endoteelin kasvutekijä; immuunikatotilat).
Efektorimekanismit
Tuumoriimmuniteetin efektorimekanismien päätehtävä on estää ja tuhota taudinaiheuttajia. On olemassa 2 ryhmää reseptoreita, jotka sitoutuvat selektiivisesti tiettyihin antigeeneihin. Tämän perusteella erotetaan myös 2 tyyppisiä efektorimekanismeja:
- Humoraalinen, toimii liukoisten (humoraalisten) tekijöiden ansiosta - vasta-aineet, jotka sitovat ja poistavat antigeenin.
- Sellulaarinen (vasta-aineriippumaton), toteutetaan immuunijärjestelmän solujen osallistuessa, joista tärkeimmät ovat T-lymfosyytit, makrofagit, NK-solut. Ne tuhoavat suoraan vieraita, infektoituneita ja kasvainsoluja.
Jos patologisesti muuttunut solu vältti kuoleman efektorimekanismien vaikutuksesta, voi alkaa tasapainojakso sen jakautumisen ja immuniteetin ylivoimaisen vaikutuksen välillä. Pahanlaatuisen prosessin edetessä kasvainkudos riistäytyy immuunimekanismien hallinnasta.
Solun jakautumisen estämisessä tärkein rooli on kahdentyyppisillä lymfosyyteillä, jotka laukaisevat nekroosiprosessin – T-lymfosyytit ja NK-solut, jotka tunnistavat kasvaimen vapauttamia stressimolekyylejä. T-lymfosyytit muodostuvat pidemmän ajan kuluessa, ja niiden esiasteet tunnistavat kasvainantigeenit. Th1-lymfosyytit laukaisevat tulehdusmekanismin, joka johtaa makrofagien aktivoitumiseen. Jälkimmäisen eritystuotteet vaikuttavat kudosten paikallisen verenkierron häiriintymiseen, mikä johtaa myös kasvainkudosten kuolemaan.
T-lymfosyyttien osallistuminen ilmenee pahanlaatuisen kasvaimen kyllästymisenä lymfoidisoluilla, jotka tuhoavat sen solut liukenemalla tai sytolyysillä. Lymfosyyttien aktivaatio tapahtuu sytokiinien – proteiinien informaatiomolekyylien – vaikutuksesta, joiden kanssa ne tunkeutuvat kasvaimeen yhdessä.
Gamma-interferonilla on myös suuri merkitys ihmiskehon immuunijärjestelmän sisäisistä tekijöistä. Sen toiminnot ovat seuraavat:
- Tuumorisolujen jakautumisen estäminen.
- Heidän ohjelmoidun kuolemansa prosessin aktivointi.
- Stimuloida sytokiinien tuotantoa, jotka houkuttelevat T-lymfosyyttejä kasvaimiin.
- Makrofagien aktivointi ja T-auttajien kehittyminen,tarvitaan kasvainten vastaisen immuniteetin vahvistamiseen.
- Uusien verisuonten muodostumisen estäminen, mikä heikentää kasvaimen ravintoa ja edistää sen solujen nopeampaa kuolemaa.
Antineoplastinen immuniteetti: syyt sen alhaiseen tehokkuuteen
Pahanlaatuisten kasvainten kasvu ja niiden vastustuskyky immuniteettia vastaan selittyvät seuraavista syistä:
- heikko kyky indusoida immuunivaste kasvainantigeeneissä;
- immuuniresistenttien kasvainsolujen selviytyminen (luonnollinen valinta);
- antigeenien jatkuva modifikaatio;
- kapselin läsnäolo kasvaimessa;
- kasvainantigeenien erittyminen liukoisessa muodossa, mikä johtaa immuunivasteen suppressioon;
- Kasvaimen sijainti paikoissa, joissa antigeenin esiintyminen ei johda tulehdukselliseen immuunivasteeseen (ns. "etuoikeutettu" sijainti - luuydin, hermo-, hormoni- ja lisääntymisjärjestelmät, kateenkorva);
- joidenkin efektorijärjestelmän komponenttien menetys geneettisten tai hankittujen (toissijaisten) immuunikatotilojen seurauksena;
- tuumorisolujen problastoomatekijöiden tuotanto, jotka heikentävät immuniteettia ja edistävät kasvaimen kasvua;
- vastasyntyneillä - efektorijärjestelmien epäkypsyys, joka johtaa kasvainsolujen tunnistamatta jättämiseen.
Nämä kasvainten vastaisen immuniteetin tehottomuuden mekanismit johtavat siihen, että kasvain muuttuu vähemmän immunogeeniseksi eikä keho havaitse sitävieraana elementtinä. Tämän seurauksena suojareaktio vähenee. Immuunimekanismit eivät voi johtaa jo muodostuneen pahanlaatuisen kasvaimen hylkäämiseen.
Ominaisuudet
Tuumoriimmuniteetin ominaisuuksia ovat:
- Pääosa immuunivasteessa on T-lymfosyytit, makrofagit ja NK-solut, jotka tuhoavat kasvainkudosta. Humoraalisen immuniteetin arvo on paljon pienempi.
- Syövän antigeenit tunnistavat joko suoraan makrofagit ja dendriittisolut, jotka vastaavat synnynnäisestä ja adaptiivisesta immuniteetista, tai Th1-auttajien kautta.
- Vuorovaikutus organismin ja kasvaimen välillä tapahtuu kolmeen suuntaan: luonnollinen ja hankittu resistenssi pahanlaatuisia kasvaimia vastaan, kasvaimen aiheuttama immunosuppressio. Näiden tekijöiden yhdistelmä muodostaa kasvaintenvastaisen immuniteetin.
- Luonnollisen valinnan prosessissa olevat pahanlaatuiset solut hankkivat puolustusmekanismeja luontaista immuniteettia vastaan. Heidän uusi fenotyyppinsä muodostuu, kasvain kehittyy.
Tuumoriin liittyvät antigeenit on jaettu kahteen ryhmään - ensimmäinen tyyppi (ominainen useille kasvaintyypeille, ovat virusperäisiä) ja toinen, erittäin spesifinen ja löytyy kaikilla potilailla, joilla on tämäntyyppinen kasvain.
Yksi virus- ja kasvainimmuniteetin yhteisistä piirteistä on, että se on sekä spesifistä eli suunnattu tietyntyyppisiä taudinaiheuttajia vastaan että epäspesifistä (tuhoaa kaikkivieras keholle). Epäspesifisiä tekijöitä ovat interleukiini 2:n ja interferonien vaikutuksen alaisena aktivoituneet mononukleaariset ja NK-solut sekä lymfokiiniaktivoidut tappajasolut ja sytokiinit.
Immunodiagnostiikka
Lääketieteessä on viime vuosina käytetty pahanlaatuisten kasvainten immuunidiagnostiikkaa. Se perustuu seuraavien proteiiniyhdisteiden havaitsemiseen verestä:
- kasvaimiin liittyvät antigeenit;
- vasta-aineet;
- lymfosyytit, jotka ovat herkkiä kasvainantigeeneille.
- PSA (eturauhanen).
- P-53 (rakko).
- SCC (keuhkot, ruokatorvi, peräsuole).
- CA-19-9 (haima).
- CA-125 (munasarjat).
- CA-15-3 (rintarauhanen).
Syöpää sairastavien potilaiden verestä määritetään kuitenkin harvoin vasta-aineita tietylle antigeenille (10 %:ssa tapauksista). Immunoglobuliinit kasvaimeen liittyville antigeeneille havaitaan useammin - 50 %:lla potilaista. Lääketieteen yhteisö etsii parhaillaan muita antigeenejä, jotka auttavat diagnosoimaan syöpää.
Immunoprofylaksia ja hoito
Kasvaimenvastaisen immuniteetin lisäämiseksi käytetään immunomodulaattoreita, jotka aktivoivat epäsuorasti immuunijärjestelmän soluja:
- Interleukiinit 1 ja 2. Nämä proteiiniyhdisteetkuuluvat tulehdusta edistävien sytokiinien (tietomolekyylien) ryhmään ja ovat leukosyyttien tuottamia biologisesti aktiivisia aineita. Interleukiinit ovat tärkeimmät osallistujat immuunivasteen muodostumiseen patogeenien käyttöönoton aikana mikrobiologiassa. Kasvainten vastainen immuniteetti aktivoituu lymfosyyttien aktiivisen jakautumisen ansiosta (T-tappajat, NK-solut, T-auttajat, T-suppressorit ja vasta-ainetuottajat). Interleukiini 2 aktivoi myös tuumorinekroositekijän tuotannon.
- Interferoniryhmän lääkkeet. Ne stimuloivat immuunivastetta esittelemällä antigeenejä T-lymfosyyteille, jotka makrofagit ja dendriittisolut ovat ottaneet vastaan. T-auttajat erittävät proteiinitietomolekyylejä, jotka aktivoivat immuunijärjestelmän muiden solujen toimintaa. Tuloksena on kasvainvastaisen immuniteetin lisääntyminen. Tietyt interferonityypit (gamma-interferoni) voivat vaikuttaa suoraan makrofageihin ja tappajiin.
- Adjuvantit. Niitä annetaan yhdessä tärkeimpien immunobiologisten lääkkeiden kanssa ja ne tehostavat elimistön puolustuskykyä. Useimmiten niitä käytetään terveille ihmisille, kun ne on rokotettu. Yksi mikrobiologian kasvaimia estävän immuniteetin piirteistä tämän tyyppisten aineiden os alta on se, että ne voivat keskittää antigeenejä pinnalle. Tämä antaa pidempään kestävän vaikutuksen. Antigeenien kohdennettuun toimittamiseen imusolmukkeiden elimiin käytetään liposomeja - rakkuloita, joissa on lipidibiokerroksia. Yleisimmät aineet tässä ryhmässä ovat täydellinen ja epätäydellinen Freundin adjuvantti,alumiinihydroksidi, alumiinialunalle kerrostunut hinkuyskä; Polyoxidonium.
- Bakteerisolujen elementit (immunostimulaattorit Prodigiosan, Likopid, Romurtide ja muut).
Eläimillä tehdyt kokeet osoittavat, että kun kasvainantigeenejä injektoidaan, muodostuu immunologinen muisti. Tämän seurauksena siirretty pahanlaatuinen kasvain hylätään. Lääketieteessä on viime vuosina tehty aktiivista kehitystä, joka mahdollistaa kasvaintenvastaisen immuunimuistin luomisen rokotuksen avulla. Tähän mennessä on luotu yksi rokotustyyppi tähän suuntaan - lisätä immuniteettia ihmisen papilloomaviruksia vastaan, jotka aiheuttavat kohdunkaulan syövän esiintymistä naisilla ("Gardasil" ja "Cervarix" ulkomaisessa tuotannossa).
Kasvaintyypit
Immunoterapia on tehokas seuraavantyyppisiä kasvaimia vastaan:
- melanooma, joka syntyy melanosyyteistä - pigmenttisoluista;
- lymfosyyteistä peräisin olevat non-Hodgkinin lymfoomat;
- munuaisten, peräsuolen, munasarjojen syöpä;
- karvasoluleukemia (B-lymfosyyttien, valkosolujen vauriot);
- gliooma (aivokasvain);
- pehmytkudossarkooma, jonka alkuperä liittyy epiteelisoluihin ja sidekudokseen.
