Voidaan sanoa, että penisilliinin löytö viime vuosisadan alussa oli vallankumouksellinen tapahtuma. Toisen maailmansodan aikana ensimmäinen antibiootti pelasti miljoonia haavoittuneita sotilaita sepsikseltä. Penisilliinistä on tullut tehokas ja samalla halpa lääke moniin vakaviin infektioihin, joihin liittyy vakavia murtumia, märkiviä haavoja. Ajan myötä syntetisoitiin muita antibiootiluokkia.
Yleiset ominaisuudet
Nykyään on jo olemassa suuri määrä antibioottien laajaan maailmaan kuuluvia lääkkeitä – luonnollisia tai puolisynteettisiä aineita, joilla on kyky tuhota tiettyjä patogeeniryhmiä tai estää niiden kasvua tai lisääntymistä. Antibioottien mekanismit, vaikutusspektrit voivat olla erilaisia. Ajan myötä uusia antibioottien tyyppejä ja muunnelmia ilmaantuu. Niiden monimuotoisuus vaatii systematisointia. Meidän aikanamme antibioottien luokitus hyväksytään mekanismin ja vaikutusspektrin sekä kemiallisen rakenteen mukaan. Vaikutusmekanismin mukaan ne jaetaan:
- bakteriostaattinen, kasvua estävä taipatogeenisten mikro-organismien lisääntyminen;
- bakterisidinen, joka auttaa tappamaan bakteereja.
Antibioottien perusvaikutusmekanismit:
- bakteerisolun seinämän rikkoutuminen;
- proteiinisynteesin estäminen mikrobisolussa;
- sytoplasman kalvon läpäisevyyden rikkominen;
- RNA-synteesin esto.
Beetalaktaamit - penisilliinit
Kemiallisen rakenteen mukaan nämä yhdisteet luokitellaan seuraavasti.
Beetalaktaamiantibiootit. Laktaamiantibioottien vaikutusmekanismi määräytyy tämän funktionaalisen ryhmän kyvystä sitoa entsyymejä, jotka osallistuvat mikro-organismisolujen ulkokalvon perustan, peptidoglykaanin synteesiin. Siten sen soluseinän muodostuminen estyy, mikä auttaa pysäyttämään bakteerien kasvun tai lisääntymisen. Beetalaktaameilla on alhainen toksisuus ja samalla hyvä bakterisidinen vaikutus. Ne edustavat suurinta ryhmää ja on jaettu alaryhmiin, joilla on samanlainen kemiallinen rakenne.
Penisilliinit ovat ryhmä aineita, jotka on eristetty tietystä homepesäkkeestä ja jotka vaikuttavat bakteereja tappavasti. Penisilliinisarjan antibioottien vaikutusmekanismi johtuu siitä, että tuhoamalla mikro-organismien soluseinän ne tuhoavat ne. Penisilliinit ovat luonnollista ja puolisynteettistä alkuperää ja laajakirjoisia yhdisteitä – niitä voidaan käyttää monien streptokokkien ja stafylokokkien aiheuttamien sairauksien hoidossa. Sitä paitsi,niillä on selektiivisyysominaisuus, ne vaikuttavat vain mikro-organismeihin vaikuttamatta makro-organismiin. Penisilliineillä on haittapuolensa, joihin kuuluu bakteerien vastustuskyky sille. Luonnollisista yleisimmät ovat bentsyylipenisilliini, fenoksimetyylipenisilliini, joita käytetään meningokokki- ja streptokokki-infektioiden torjuntaan alhaisen toksisuuden ja alhaisten kustannusten vuoksi. Pitkäaikaisessa käytössä voi kuitenkin esiintyä kehon immuniteetti lääkkeelle, mikä johtaa sen tehon heikkenemiseen. Puolisynteettiset penisilliinit saadaan yleensä luonnollisista kemiallisesti muuntamalla niille halutut ominaisuudet - amoksisilliini, ampisilliini. Nämä lääkkeet ovat aktiivisempia biopenisilliineille resistenttejä bakteereja vastaan.
Muut beetalaktaamit
Kefalosporiineja saadaan samannimistä sienistä, ja niiden rakenne on samanlainen kuin penisilliinien rakenne, mikä selittää samat negatiiviset reaktiot. Kefalosporiinit muodostavat neljä sukupolvea. Ensimmäisen sukupolven lääkkeitä käytetään useammin lievien stafylokokkien tai streptokokkien aiheuttamien infektioiden hoidossa. Toisen ja kolmannen sukupolven kefalosporiinit ovat aktiivisempia gramnegatiivisia bakteereja vastaan, ja neljännen sukupolven aineet ovat tehokkaimpia lääkkeitä, joita käytetään vakavien infektioiden hoitoon.
Karbapeneemit ovat tehokkaita grampositiivisia, gramnegatiivisia ja anaerobisia bakteereja vastaan. Niiden etuna on poissaolobakteerien vastustuskyky lääkkeelle jopa pitkäaikaisen käytön jälkeen.
Monobaktaamit kuuluvat myös beetalaktaameihin ja niillä on samanlainen antibioottien vaikutusmekanismi, joka koostuu bakteerien soluseiniin vaikuttamisesta. Niitä käytetään monenlaisten infektioiden hoitoon.
Makrolidit
Tämä on toinen ryhmä. Makrolidit ovat luonnollisia antibiootteja, joilla on monimutkainen syklinen rakenne. Ne ovat monijäseninen laktonirengas, johon on kiinnitetty hiilihydraattijäämiä. Lääkkeen ominaisuudet riippuvat renkaan hiiliatomien lukumäärästä. On olemassa 14-, 15- ja 16-jäsenisiä yhdisteitä. Niiden vaikutus mikrobeihin on melko laaja. Antibioottien vaikutusmekanismi mikrobisoluun koostuu niiden vuorovaikutuksesta ribosomien kanssa ja siten proteiinisynteesin häiritsemisestä mikro-organismin solussa estämällä uusien monomeerien lisäämisen reaktioita peptidiketjuun. Immuunijärjestelmän soluihin kerääntyvät makrolidit tuhoavat myös mikrobit solunsisäisesti.
Makrolidit ovat turvallisimpia ja vähiten myrkyllisiä tunnetuista antibiooteista, ja ne ovat tehokkaita paitsi grampositiivisia myös gramnegatiivisia bakteereja vastaan. Niitä käytettäessä ei havaita ei-toivottuja sivureaktioita. Näille antibiooteille on ominaista bakteriostaattinen vaikutus, mutta suurilla pitoisuuksilla niillä voi olla bakterisidinen vaikutus pneumokokkeihin ja joihinkin muihin mikro-organismeihin. Valmistustavan mukaan makrolidit jaetaan luonnollisiin ja puolisynteettisiin.
Ensimmäinen lääke alkaenLuonnollisten makrolidien luokka oli erytromysiini, joka hankittiin viime vuosisadan puolivälissä ja jota käytettiin menestyksekkäästi penisilliineille resistenttejä grampositiivisia bakteereja vastaan. Tämän ryhmän uusi huumesukupolvi ilmestyi 1900-luvun 70-luvulla ja sitä käytetään edelleen aktiivisesti.
Makrolideihin kuuluvat myös puolisynteettiset antibiootit – atsolidit ja ketolidit. Atsolidimolekyylissä typpiatomi sisältyy laktonirenkaaseen yhdeksännen ja kymmenennen hiiliatomin välissä. Atsolidien edustaja on atsitromysiini, jolla on laaja vaikutus ja aktiivisuus grampositiivisten ja gramnegatiivisten bakteerien, joidenkin anaerobien, suuntaan. Se on paljon vakaampi happamassa ympäristössä kuin erytromysiini ja voi kertyä siihen. Atsitromysiiniä käytetään erilaisiin hengitysteiden, virtsaelinten, suoliston, ihon ja muiden sairauksien hoitoon.
Ketolideja saadaan lisäämällä ketoryhmä laktonirenkaan kolmanteen atomiin. Ne erottuvat siitä, että bakteerit ovat vähemmän tottuneet makrolideihin verrattuna.
Tetrasykliinit
Tetrasykliinit kuuluvat polyketidien luokkaan. Nämä ovat laajakirjoisia antibiootteja, joilla on bakteriostaattinen vaikutus. Niiden ensimmäinen edustaja, klooritetrasykliini, eristettiin viime vuosisadan puolivälissä yhdestä aktinomykeettien viljelmistä, niitä kutsutaan myös säteileviksi sieniksi. Muutamaa vuotta myöhemmin oksitetrasykliini saatiin samojen sienten pesäkkeestä. Tämän ryhmän kolmas edustaja on tetrasykliini, joka syntyi ensin kloorijohdannaisensa kemiallisella modifikaatiolla ja vuotta myöhemmin myös aktinomykeeteista eristettynä. Muuttetrasykliiniryhmän lääkkeet ovat näiden yhdisteiden puolisynteettisiä johdannaisia.
Kaikki nämä aineet ovat samank altaisia kemialliselta rakenteeltaan ja ominaisuuksiltaan sekä aktiivisuudeltaan monia grampositiivisten ja gramnegatiivisten bakteerien muotoja, joitain viruksia ja alkueläimiä vastaan. Ne ovat myös vastustuskykyisiä mikro-organismien tottumiselle. Antibioottien vaikutusmekanismi bakteerisoluun on tukahduttaa proteiinien biosynteesin prosesseja siinä. Kun lääkemolekyylit vaikuttavat gram-negatiivisiin bakteereihin, ne kulkeutuvat soluun yksinkertaisella diffuusiolla. Antibioottihiukkasten tunkeutumismekanismia grampositiivisiin bakteereihin ei ole vielä tutkittu riittävästi, mutta oletetaan, että tetrasykliinimolekyylit ovat vuorovaikutuksessa tiettyjen bakteerisoluissa olevien metalli-ionien kanssa muodostaen monimutkaisia yhdisteitä. Tässä tapauksessa ketju katkeaa bakteerisolulle välttämättömän proteiinin muodostumisprosessissa. Kokeet ovat osoittaneet, että klooritetrasykliinin bakteriostaattiset pitoisuudet riittävät estämään proteiinisynteesiä, mutta suuria lääkepitoisuuksia tarvitaan kuitenkin nukleiinihappojen synteesin estämiseen.
Tetrasykliinejä käytetään munuaissairauksien, erilaisten iho-, hengitysteiden ja monien muiden sairauksien torjuntaan. Tarvittaessa ne korvaavat penisilliiniä, mutta viime vuosina tetrasykliinien käyttö on vähentynyt huomattavasti, mikä liittyy mikrobiresistenssin syntymiseen tälle antibioottiryhmälle. Tämän käyttöantibiootti eläinten rehun lisäaineena, mikä johti lääkkeen lääkeominaisuuksien heikkenemiseen sille resistenssin syntymisen vuoksi. Sen voittamiseksi määrätään yhdistelmiä eri lääkkeiden kanssa, joilla on erilainen antibioottien antimikrobisen vaikutuksen mekanismi. Esimerkiksi tetrasykliinin ja streptomysiinin samanaikainen käyttö tehostaa terapeuttista vaikutusta.
Aminoglykosidit
Aminoglykosidit ovat luonnollisia ja puolisynteettisiä antibiootteja, joilla on erittäin laaja vaikutuskirjo ja jotka sisältävät aminosakkaridijäämiä molekyylissä. Ensimmäinen aminoglykosidi oli streptomysiini, joka eristettiin säteilevien sienien pesäkkeestä jo viime vuosisadan puolivälissä ja jota käytettiin aktiivisesti monien infektioiden hoidossa. Bakteereja tappavina mainitun ryhmän antibiootit ovat tehokkaita myös voimakkaasti heikentyneen vastustuskyvyn kanssa. Antibioottien vaikutusmekanismi mikrobisolussa on vahvojen kovalenttisten sidosten muodostuminen mikro-organismin ribosomien proteiinien kanssa ja proteiinisynteesireaktioiden tuhoaminen bakteerisolussa. Aminoglykosidien bakterisidisen vaikutuksen mekanismia ei ole täysin tutkittu, toisin kuin tetrasykliinien ja makrolidien bakteriostaattinen vaikutus, jotka myös häiritsevät proteiinisynteesiä bakteerisoluissa. Aminoglykosidien tiedetään kuitenkin olevan aktiivisia vain aerobisissa olosuhteissa, joten ne eivät ole kovin tehokkaita kudoksissa, joissa verenkierto on huono.
Ensimmäisten antibioottien - penisilliinin ja streptomysiinin - ilmestymisen jälkeen niitä alettiin käyttää niin laaj alti kaikkien sairauksien hoidossa, että hyvin pian syntyi ongelma mikro-organismien tottumisesta näihin lääkkeisiin. Tällä hetkellästreptomysiiniä käytetään pääasiassa yhdessä muiden uudemman sukupolven lääkkeiden kanssa tuberkuloosin tai harvinaisten infektioiden, kuten ruton, hoitoon. Muissa tapauksissa on määrätty kanamysiiniä, joka on myös ensimmäisen sukupolven aminoglykosidiantibiootti. Kanamysiinin korkean myrkyllisyyden vuoksi gentamysiini, toisen sukupolven lääke, on nyt kuitenkin parempi, ja kolmannen sukupolven aminoglykosidilääke on amikasiini, jota käytetään harvoin estämään mikro-organismeja joutumasta riippuvaiseksi siitä.
Levomyketiini
Levomysetiini eli kloramfenikoli on luonnollinen antibiootti, jolla on laajin aktiivisuuskirjo, ja se vaikuttaa huomattavaan määrään grampositiivisia ja gramnegatiivisia mikro-organismeja, monia suuria viruksia. Kemiallisen rakenteen mukaan tämä nitrofenyylialkyyliamiinien johdannainen saatiin ensimmäisen kerran aktinomykeettien viljelmästä 1900-luvun puolivälissä, ja kaksi vuotta myöhemmin se myös syntetisoitiin kemiallisesti.
Levomycetiinillä on bakteriostaattinen vaikutus mikro-organismeihin. Antibioottien vaikutusmekanismi bakteerisoluun on estää katalyyttien aktiivisuus peptidisidosten muodostamiseksi ribosomeissa proteiinisynteesin aikana. Bakteerien vastustuskyky levomysetiinille kehittyy hyvin hitaasti. Lääkettä käytetään lavantautiin tai punatautiin.
Glykopeptidit ja lipopeptidit
Glykopeptidit ovat syklisiä peptidiyhdisteitä, jotka ovat luonnollisia tai puolisynteettisiä antibiootteja, joilla on kapeavaikutuskirjo tiettyihin mikro-organismikantoihin. Niillä on bakteereja tappava vaikutus grampositiivisiin bakteereihin, ja ne voivat myös korvata penisilliinin, jos sille on vastustuskykyä. Antibioottien vaikutusmekanismi mikro-organismeihin voidaan selittää sidosten muodostumisella soluseinän peptidoglykaanin aminohappojen kanssa ja siten niiden synteesin estymisellä.
Ensimmäinen glykopeptidi, vankomysiini, saatiin Intian maaperästä otetuista aktinomykeeteista. Se on luonnollinen antibiootti, joka vaikuttaa aktiivisesti mikro-organismeihin jopa pesimäkauden aikana. Alun perin vankomysiiniä käytettiin penisilliinin korvikkeena infektioiden hoidossa tapauksissa, joissa sille oli allergiaa. Lääkeresistenssin noususta on kuitenkin tullut vakava ongelma. 1980-luvulla saatiin teikoplaniinia, antibioottia glykopeptidien ryhmästä. Sitä määrätään samoihin infektioihin, ja yhdessä gentamysiinin kanssa se antaa hyviä tuloksia.
1900-luvun lopulla ilmestyi uusi ryhmä antibiootteja - streptomykeeteista eristettyjä lipopeptidejä. Kemiallisen rakenteensa mukaan ne ovat syklisiä lipopeptidejä. Nämä ovat kapeakirjoisia antibiootteja, joilla on bakterisidinen vaikutus grampositiivisia bakteereja vastaan sekä beetalaktaamilääkkeille ja glykopeptideille resistenttejä stafylokokkeja vastaan.
Antibioottien vaikutusmekanismi poikkeaa merkittävästi jo tunnetuista - kalsiumionien läsnä ollessa lipopeptidi muodostaa vahvoja sidoksia bakteerisolukalvoon, mikä johtaa sen depolarisoitumiseen ja proteiinisynteesin häiriintymiseen. josta haitallinen solu kuolee. Ensimmäinenlipopeptidiluokan jäsen on daptomysiini.
daptomysiini
Polyeenit
Seuraava ryhmä ovat polyeeniantibiootit. Nykyään on olemassa v altava määrä sienisairauksia, joita on vaikea hoitaa. Niiden torjumiseksi on tarkoitettu antifungaalisia aineita - luonnollisia tai puolisynteettisiä polyeeniantibiootteja. Ensimmäinen sienilääke viime vuosisadan puolivälissä oli nystatiini, joka eristettiin streptomykeettien viljelmästä. Tänä aikana monia polyeeniantibiootteja, jotka oli saatu erilaisista sieniviljelmistä - griseofulviini, levoriini ja muut - sisällytettiin lääketieteelliseen käytäntöön. Nyt on jo käytetty neljännen sukupolven polyeeneja. Ne saivat yleisen nimensä, koska molekyyleissä on useita kaksoissidoksia.
Polyeeniantibioottien vaikutusmekanismi johtuu kemiallisten sidosten muodostumisesta sienen solukalvojen sterolien kanssa. Polyeenimolekyyli integroituu siten solukalvoon ja muodostaa ionilankakanavan, jonka kautta solun komponentit kulkevat ulos, mikä johtaa sen eliminoitumiseen. Polyeenit ovat fungistaattisia pieninä annoksina ja fungisidisia suurilla annoksilla. Niiden aktiivisuus ei kuitenkaan ulotu bakteereihin ja viruksiin.
Polymyksiinit ovat luonnollisia antibiootteja, joita maaperän itiöitä muodostavat bakteerit tuottavat. Terapiassa he löysivät sovelluksen viime vuosisadan 40-luvulla. Näille lääkkeille on ominaista bakterisidinen vaikutus, jonka aiheuttaa mikro-organismin solun sytoplasmisen kalvon vaurioituminen, mikä aiheuttaa sen kuoleman. Polymyksiinit ovat tehokkaita gramnegatiivisia bakteereja vastaan ja ovat harvoin tottumuksia. Liian korkea toksisuus rajoittaa kuitenkin niiden käyttöä terapiassa. Tämän ryhmän yhdisteitä - polymyksiini B sulfaattia ja polymyksiini M sulfaattia käytetään harvoin ja vain varalääkkeinä.
Antineoplastiset antibiootit
Jotkin säteilevät sienet tuottavat aktinomysiinejä, ja niillä on sytostaattinen vaikutus. Luonnolliset aktinomysiinit ovat rakenteeltaan kromopeptidejä, jotka eroavat aminohappojen suhteen peptidiketjuissa, jotka määräävät niiden biologisen aktiivisuuden. Aktinomysiinit kiinnittävät asiantuntijoiden huomiota kasvainten vastaisina antibiooteina. Niiden vaikutusmekanismi johtuu lääkkeen peptidiketjujen riittävän stabiilien sidosten muodostumisesta mikro-organismin DNA:n kaksoiskierteen kanssa ja sen seurauksena RNA-synteesin estymisestä.
Daktinomysiini, joka saatiin 1900-luvun 60-luvulla, oli ensimmäinen kasvainlääke, jota käytettiin onkologisessa hoidossa. Sivuvaikutusten suuren määrän vuoksi tätä lääkettä käytetään kuitenkin harvoin. Aktiivisempia syöpälääkkeitä on nyt hankittu.
Antrasykliinit ovat erittäin vahvoja streptomykeeteista eristettyjä kasvaimia estäviä aineita. Antibioottien vaikutusmekanismi liittyy kolmoiskompleksien muodostumiseen DNA-ketjujen kanssa ja näiden ketjujen katkeamiseen. Toinen antimikrobisen vaikutuksen mekanismi on myös mahdollinen, koska muodostuu syöpäsoluja hapettavia vapaita radikaaleja.
Luonnollisista antrasykliineistä voidaan mainita daunorubisiini ja doksorubisiini. Antibioottien luokittelu bakteerien vaikutusmekanismin mukaan luokittelee ne bakterisidisiksi. Niiden korkea myrkyllisyys pakotti kuitenkin etsimään uusia synteettisesti saatuja yhdisteitä. Monia niistä käytetään menestyksekkäästi onkologiassa.
Antibiootit ovat jo pitkään tulleet lääketieteellisiin käytäntöihin ja ihmiselämään. Niiden ansiosta voitettiin monia sairauksia, joita pidettiin vuosisatojen ajan parantumattomina. Tällä hetkellä näitä yhdisteitä on niin monenlaisia, että ei vaadita vain antibioottien luokittelua vaikutusmekanismin ja -spektrin, vaan myös monien muiden ominaisuuksien mukaan.
