Useissa hemolyyttisissä sairauksissa sairaudet, jotka aiheuttavat veren epänormaalin alttiuden muodostaa veritulppia, muodostavat erityisen ryhmän. Lisääntynyt kyky hyytyä voi olla hankittua tai geneettistä. Tilastojen mukaan perinnöllisen trombofilian yleisimmät syyt ovat mutaatiot F2- ja F5-geeneissä, joista yhtä kutsutaan "Leiden-tekijäksi".
Kohonnut synnynnäinen koagulopatia liittyy aina poikkeavuuksiin veren hyytymiseen osallistuvien proteiinien määrässä tai rakenteessa. Leiden-mutaation tapauksessa se johtuu muutoksesta protrombiinin aminohappokoostumuksessa, jota koodaa hyytymistekijä F5.
Leiden-mutaatio - mikä se on?
Lääketieteessä jotkin sairaudet nimetään niiden esiintymisen syyn mukaan. Tässä tapauksessa patologian nimen luonne osoittaa, että Leiden-mutaatio on rikkomus, joka liittyy epänormaaliin muutokseenosa ihmisen genotyyppiä. Fenotyyppisesti se ilmenee yhden hyytymistekijän epänormaalin muodon synteesissä, mikä johtaa homeostaasin siirtymiseen kohti lisääntynyttä veren hyytymistä.
Leiden-mutaatio on siis perinnöllinen sairaus, joka ilmenee alttiudeksi muodostua epänormaalit hyytymät, jotka tukkivat verisuonia, ja johtuu muutoksesta FV-tekijää koodaavassa geenissä. Tämän vian oireenmukainen ilmentymä on tyypillistä vain pienelle määrälle patologian kantajia, mutta tromboosin riski on lisääntynyt kaikissa.
F5-geenimutaation (Leiden) esiintymistiheys on sama sekä miehillä että naisilla. Tämä perinnöllinen vika aiheuttaa tromboosin 20–60 prosentissa tapauksista. Koko Euroopan väestöstä 5 %:lla ihmisistä on Leiden-mutaatio.
Mutaation yleiset ominaisuudet
Leiden-mutaatio ilmenee F5-geenin polymorfismina, joka ilmentyy yhden nukleotidin korvaamisessa toisella. Tässä tapauksessa adeniini korvataan guaniinilla templaattisekvenssin kohdassa G1691A. Tuloksena transkription ja translaation lopussa syntetisoituu proteiini, jonka primäärirakenne eroaa alkuperäisestä (oikeasta) versiosta yhdellä aminohapolla (arginiini korvataan glutamiinilla). Se näyttäisi olevan pieni ero, mutta juuri tämä aiheuttaa veren hyytymisen häiriöitä.
Jotta ymmärtää F5-proteiinin aminohappokonversion ja hyperkoagulaation välistä suhdetta, on välttämätöntä ymmärtää, kuinka hyytymä muodostuu. Tämän prosessin avainkohta on fibrinogeenin muuttuminen fibriiniksi, jota edeltää kokonainen reaktioketju.
Kuinka hyytymä muodostuu?
Trombin muodostuminen perustuu fibrinogeenin polymeroitumiseen, mikä johtaa haarautuneen kolmiulotteisen proteiinifilamenttien verkoston muodostumiseen, johon verisolut juuttuvat. Tämän seurauksena muodostuu hyytymä, joka tukkii suonen. Fibrinogeenimolekyylit alkavat kuitenkin liittyä toisiinsa vasta proteolyyttisen aktivaation jälkeen, jonka suorittaa trombiiniproteiini. Tämä proteiini toimii kääntövivuna veren hyytymiskierrossa. Trombiinia on kuitenkin tavallisesti veressä esiasteensa, protrombiinin muodossa, mikä vaatii koko ketjun peräkkäisiä reaktioita aktivoidakseen.
Tähän kaskadiin osallistuvia proteiineja kutsutaan hyytymistekijöiksi. Heillä on roomalaiset nimitykset löytöjärjestyksen mukaan. Suurin osa tekijöistä on proteiineja. Reaktioketjun jokaisen seuraavan lenkin aktivaattorit ovat edellinen.
Koagulaatiokaskadin käynnistäminen alkaa kudostekijän saapumisesta suoneen. Erilaiset proteiinit aktivoituvat sitten ketjua pitkin, mikä lopulta johtaa protrombiinin muuttumiseen trombiiniksi. Kaskadin jokainen vaihe voidaan keskeyttää vastaavan inhibiittorin toiminnan seurauksena.
tekijä V
Tekijä V on pallomainen plasmaproteiini, joka muodostuu maksassa ja osallistuu hyytymisprosessiin. Tämä proteiini on erilainennimeltään proaccelerin.
Ennen trombiinin aktivaatiota FV-proteiinilla on yksijuosteinen rakenne. Proteolyyttisen pilkkomisen jälkeen D-domeenin poistamisen jälkeen molekyyli saa konformaation kahdesta alayksiköstä, jotka on yhdistetty heikoilla ei-kovalenttisilla sidoksilla. Tätä proakceleriinin muotoa kutsutaan nimellä FVa.
Aktivoitunut FV-proteiini toimii koentsyyminä hyytymistekijä Xa:lle, joka muuttaa protrombiinin trombiiniksi. Proakceleriini toimii tämän reaktion katalysaattorina ja kiihdyttää sitä 350 000 kertaa. Näin ollen ilman tekijää V hyytymiskaskadin viimeinen vaihe kestäisi hyvin kauan.
Mutaatioiden patologisen vaikutuksen mekanismi
Normaali FV-proteiini inaktivoituu proteiini C:llä, joka tulee käyttöön, kun hyytymistä on tarpeen pysäyttää. Tekijä C sitoutuu tiettyyn FVa-kohtaan ja muuntaa sen FV-muotoon pysäyttäen trombiinin muodostumisen katalyysin. Leiden-mutaation läsnä ollessa syntetisoituu proteiini, joka ei ole herkkä proteiini C:n (APC) vaikutukselle, koska aminohapposubstituutio tapahtuu täsmälleen vuorovaikutuspaikassa inhibiittorin kanssa. Tämän seurauksena tekijää Va ei voida deaktivoida, mikä heikentää huomattavasti negatiivisen säätelyn tehokkuutta, joka tarvitaan veritulpan muodostumisen pysäyttämiseksi ja sen jälkeen nesteyttämiseksi.
Voimme siis päätellä, että Leiden-mutaatio on patologia, joka ilmenee vastustuskyvyn kautta antikoagulanttivaikutukselle ja lisää siten tromboosiriskiä. Tätä ilmiötä kutsutaan proteiini-C-vastus.
Mutanttiproteiinin ominaisuudet
Proteiini C -resistenssin lisäksi F5-geenin polymorfismi antaa sen perusteella syntetisoidulle proteiinille kaksi muuta ominaisuutta:
- kyky tehostaa protrombiinin aktivaatiota;
- kofaktoriaktiivisuuden lisääntyminen suhteessa FVIIIa-proteiinin inaktivoitumiseen, joka on osallisena koagulaation estämisessä.
Siten mutanttitekijä V toimii samanaikaisesti kahteen suuntaan. Toisa alta se käynnistää veren hyytymisprosessin ja toisa alta estää sääteleviä proteiineja pysäyttämästä sitä. Mutta juuri tukahduttamismekanismit (suppressio) suojaavat kehoa monien fysiologisten reaktioiden patologisilta ilmenemisiltä (esimerkiksi tulehduksilta).
Voimme siis sanoa, että Leiden-mutaatio on perinnöllinen ilmiö, joka häiritsee veren hyytymisen säätelyä ja lisää epänormaalien veritulppien riskiä, jotka ovat haitallisia kehon normaalille toiminnalle. Tällaisessa patologiassa yksi hyytymistekijöistä on aina aktiivinen.
Kuitenkin joka toinen ja laajalle levinnyt verihyytymien muodostuminen tällaisilla ihmisillä ei vieläkään tapahdu, koska monet proteiinit osallistuvat veren hyytymiseen ja ovat yhteydessä toisiinsa ja säätelyjärjestelmiin. Siksi yhden tekijän työn häiriintyminen ei johda koko hyytymisen eston mekanismin radikaaliin epäonnistumiseen. Joka tapauksessa V-tekijä ei ole hyytymisjärjestelmän avainhallintavipu.
Tämän seurauksena väittää, että Leiden-mutaatio on geneettinen sairaus, joka väistämättä johtaa trombofiliaan,väärin, koska proteiini ei toimi suoraan, vaan epäsuorasti negatiivisen kontrollimekanismin rikkomisen kautta. Sen lisäksi, että tekijä V sammutetaan kehossa, on olemassa muita tapoja pysäyttää hyytymisprosessi. Siksi Leiden-mutaatio vain pahentaa hyytymisjärjestelmän deaktivoitumista, eikä tuhoa sitä kokonaan.
Lisäksi patologia ilmenee vasta, kun veritulpan muodostuminen on jo alkanut jostain syystä. Ennen hyytymiskaskadin alkua mutanttiproteiinin läsnäolo ei aiheuta muutoksia kehossa.
Patogeneesi ja oireet
Useimmissa tapauksissa Leiden-mutaatiolla ei ole oireita. Kuljettaja voi elää rauhassa, edes epäilemättä sen olemassaoloa. Mutta joskus mutaation esiintyminen johtaa ajoittain verihyytymien muodostumiseen. Tässä tapauksessa oireet riippuvat veritulppien sijainnista.
Tromboosin kehittymisriski riippuu mutatoituneiden F5-geenien määrästä. Yhden kopion läsnäolo lisää epänormaalien hyytymien muodostumisen todennäköisyyttä 8 kertaa verrattuna normaalin genotyypin omistajaan tässä lokuksessa. Tässä tapauksessa Leiden-mutaatiota pidetään heterotsygoottisena. Jos genotyypissä on homotsygootti (kaksi kopiota mutatoituneesta geenistä), trombofilian riski kasvaa jopa 80-kertaiseksi.
Useimmiten Leiden-mutaation oireenmukainen ilmentymä johtuu muista tromboosin tekijöistä, mukaan lukien:
- levikin lasku;
- sydän- ja verisuonijärjestelmän vakavat sairaudet;
- liikkuva elämäntapa;
- saa hormonikorvaushoitoa(HRT);
- operaatiot;
- raskaus.
Epänormaalia hyytymistä esiintyy 10 %:lla mutaation kantajista. Yleisin patologia ilmenee syvänä laskimotromboosina.
Syvä laskimotukos
Syvä laskimotromboosi sijoittuu useimmiten alaraajoihin, mutta voi kehittyä myös aivoihin, silmiin, munuaisiin ja maksaan. Veritulppien esiintymiseen jaloissa voi liittyä:
- turvotus;
- kipu;
- lämpötilan nousu;
- punoitus.
Joskus DVT ei ole oireellinen.
Pintainen laskimotukos
Pintaisten laskimoiden tromboosi, jossa on Leiden-mutaatio, on paljon harvinaisempaa kuin syvät laskimot. Siihen liittyy yleensä punoitusta, kuumetta ja arkuutta hyytymiskohdassa.
Työn muodostuminen keuhkoissa
Veritulpan muodostuminen keuhkoihin (muuten keuhkoembolia) on yksi Leiden-mutaation vaarallisista ilmenemismuodoista, johon liittyy seuraavia oireita:
- äkillinen hengenahdistus;
- rintakipu hengitettäessä;
- verinen yskös yskiessä;
- takykardia.
Tämä patologia on syvän laskimotaudin komplikaatio, ja se ilmenee, kun veritulppa irtoaa laskimon seinämästä ja kulkee sydämen oikean puolen kautta keuhkoihin estämällä verenkierron.
Mutaatiovaara raskauden aikana
Raskauden aikana Leiden-mutaatiojohon liittyy pieni keskenmenon tai ennenaikaisen synnytyksen riski. Tällaisten ilmiöiden esiintymistiheys naisilla, joilla on F5-geenipolymorfismi, on 2-3 kertaa suurempi. Raskaus lisää myös tromboosiriskiä mutaation kantajilla.
Jotkin tutkimukset osoittavat, että Leiden-tekijän esiintyminen lisää seuraavien komplikaatioiden kehittymisen todennäköisyyttä:
- preeklampsia (korkea verenpaine);
- hidas sikiön kasvu;
- istukan ennenaikainen irtoaminen kohdun seinämästä.
Näistä riskeistä huolimatta useimmilla naisilla, joilla on tämä mutaatio, on normaali raskaus. Leiden-tekijällä on jopa selvä etu pienentää suuren synnytyksen jälkeisen verenvuodon todennäköisyyttä. Kaikille naisille, joilla on Leiden-mutaatio, suositellaan kuitenkin tiukkaa lääkärin valvontaa raskauden aikana.
Sairauden hoito
Leiden-mutaation hoito suoritetaan vain trombofilian yhteydessä ja se on oireenmukaista. On mahdotonta sulkea pois sairauden syytä, koska lääketieteessä ei ole menetelmiä, jotka mahdollistaisivat genomin muuttamisen.
Leiden-mutaation patologiset ilmenemismuodot eliminoidaan ottamalla antikoagulantteja. Toistuvan tromboosin tapauksessa näitä lääkkeitä määrätään säännöllisesti.
