Heemi on porfyriini, jonka molekyylin keskellä on rautaioneja Fe2+, jotka sisältyvät rakenteeseen kahdella kovalenttisella ja kahdella koordinaatiosidoksella. Porfyriinit ovat neljän fuusioituneen pyrrolin järjestelmä, joissa on metyleeniyhdisteitä (-CH=).
Heemimolekyylillä on litteä rakenne. Hapetusprosessi muuttaa hemin hematiiniksi, nimeltään Fe3+.
Jalokivien käyttäminen
Heme on eturauhasen ryhmä hemoglobiinin ja sen johdannaisten lisäksi myös myoglobiinia, katalaasia, peroksidaasia, sytokromeja, tryptofaanipyrolaasientsyymiä, joka katalysoi troptofaanin hapettumista formyylikynureniiniksi. Gemma-sisällössä on kolme johtajaa:
- erytrosyytit, jotka koostuvat hemoglobiinista;
- lihassolut, joissa on myoglobiinia;
- maksasolut sytokromi P450:llä.
Solujen toiminnasta riippuen proteiinin tyyppi muuttuu, samoin kuin porfyriini heemissä. Hemoglobiinihemi sisältää protoporfyriini IX:n ja sytokromioksidaasi sisältää formyyliporfyriiniä.
Miten hemi muodostuu?
Proteiinin tuotantoa tapahtuu kaikissa kehon kudoksissa, mutta tuottavin hemisynteesi tapahtuu kahdessa elimessä:
- luuydin tuottaa ei-proteiinikomponenttia hemoglobiinin tuotantoa varten;
- hepatosyytit tuottavat raaka-aineita sytokromi P450:lle.
Mitokondriomatriisissa pyridoksaalista riippuvainen aminolevulinaattisyntaasientsyymi on katalysaattori 5-aminolevuliinihapon (5-ALA) muodostukselle. Tässä vaiheessa glysiini ja sukinyyli-CoA, Krebsin syklin tuote, osallistuvat hemin synteesiin. Hemi estää tämän reaktion. Rauta päinvastoin laukaisee reaktion retikulosyyteissä sitovan proteiinin avulla. Pyridoksaalifosfaatin puuttuessa aminolevulinaattisyntaasin aktiivisuus vähenee. Kortikosteroidit, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, barbituraatit ja sulfonamidit ovat aminolevulinaattisyntaasin stimulantteja. Reaktiot johtuvat sytokromi P450:n heemin kulutuksen lisääntymisestä tämän aineen tuottamiseksi maksassa.
5-aminolevuliinihappo eli porfobilinogeenisyntaasi tulee sytoplasmaan mitokondrioista. Tämä sytoplasminen entsyymi sisältää porfobilinogeenimolekyylin lisäksi kaksi muuta 5-aminolevuliinihappomolekyyliä. Hemisynteesin aikana hemi- ja lyijy-ionit estävät reaktion. Tästä syystä 5-aminolevuliinihapon kohonnut pitoisuus virtsassa ja veressä tarkoittaa lyijymyrkytyksiä.
Sytoplasmassa tapahtuu neljän porfybilinogeenimolekyylin deaminaatio porfobilinogeenideaminaasista hydroksimetyylibilaaniksi. Lisäksi molekyyli voi muuttua upoporfyrinogeeniksi I ja dekarboksyloida koproporfyrigeeniksi I. Uroporfyrinogeeni III saadaan hydroksimetyylibilaanin dehydraatioprosessissa käyttämällä tämän kosyntaasientsyymiämolekyylejä.
Uroporfyrinogeenin dekarboksylaatio koproporfyrigeeni III:ksi jatkuu sytoplasmassa palatakseen edelleen solujen mitokondrioihin. Samanaikaisesti koproporfyrinogeeni III -oksidaasi dekarboksyloi protoporfyriini IV:n molekyylejä (+ O2, -2CO2) edelleen hapettamalla (-6H+) protoporfyriini V:ksi protoporfyriinioksidaasin avulla. Fe2+:n liittäminen ferrokelataasientsyymin viimeisessä vaiheessa protoporfyriini V -molekyyliin saattaa loppuun hemisynteesin. Rauta tulee ferritiinistä.
Hemoglobiinin synteesin ominaisuudet
Hemoglobiinin tuotanto on hemin ja globiinin tuotantoa:
- heemi viittaa proteettiseen ryhmään, joka välittää hapen palautuvaa sitoutumista hemoglobiiniin;
- globiini on proteiini, joka ympäröi ja suojaa hemimolekyyliä.
Heemisynteesissä ferrokelataasi-entsyymi lisää rautaa protoporfyriini IX -rakenteen renkaaseen tuottaakseen hemiä, jonka alhaiset tasot liittyvät anemiaan. Raudanpuute, joka on yleisin anemian syy, vähentää hemin tuotantoa ja taas alentaa veren hemoglobiinitasoa.
Useat lääkkeet ja toksiinit estävät suoraan hemin synteesiä ja estävät entsyymejä osallistumasta sen biosynteesiin. Lääkeainesynteesin estäminen on yleistä lapsilla.
Globiinin muodostuminen
Kaksi erilaista globiiniketjua (kummallakin on oma hemimolekyylinsä) yhdistyy muodostaen hemoglobiinia. Alkion synnyn ensimmäisellä viikolla alfaketju yhdistyy gammaketjuun. Lapsen syntymän jälkeen sulautuminentapahtuu beetaketjun kanssa. Se on kahden alfaketjun ja kahden muun yhdistelmä, joka muodostaa täydellisen hemoglobiinimolekyylin.
Alfa- ja gamma-ketjujen yhdistelmä muodostaa sikiön hemoglobiinin. Kahden alfa- ja kahden beetaketjun yhdistelmä antaa "aikuisen" hemoglobiinin, joka vallitsee veressä 18-24 viikkoa syntymästä.
Kahden ketjun yhdistäminen muodostaa dimeerin - rakenteen, joka ei kuljeta happea tehokkaasti. Nämä kaksi dimeeriä muodostavat tetrameerin, joka on hemoglobiinin toiminnallinen muoto. Biofysikaalisten ominaisuuksien kompleksi säätelee hapenottoa keuhkoissa ja sen vapautumista kudoksissa.
Geneettiset mekanismit
Geenit, jotka koodaavat alfaglobiiniketjuja, sijaitsevat kromosomissa 16, eivät alfa-ketjuja - kromosomissa 11. Sen mukaisesti niitä kutsutaan "alfa-globiinilokukseksi" ja "beetaglobiinilokukseksi". Kahden geeniryhmän ilmentymät ovat tiukasti tasapainossa punasolujen normaalia toimintaa varten. Epätasapaino johtaa talassemian kehittymiseen.
Jokaisessa kromosomissa 16 on kaksi alfaglobiinigeeniä, jotka ovat identtisiä. Koska jokaisessa solussa on kaksi kromosomia, neljä näistä geeneistä on normaalisti läsnä. Jokainen tuottaa neljänneksen hemoglobiinin synteesiin tarvittavista globiinin alfaketjuista.
Lokuksen beetaglobiinilokuksen geenit sijaitsevat peräkkäin alkionkehityksen aikana aktiivisesta paikasta alkaen. Järjestys on seuraava: epsilon gamma, delta ja beeta. Gamma-geenistä on kaksi kopiotakukin kromosomi 11, ja loput ovat yksittäisinä kopioina. Jokaisessa solussa on kaksi beetaglobiinigeeniä, jotka ilmentävät proteiinia, joka täsmälleen vastaa kutakin neljää alfaglobiinigeeniä.
Hemoglobiinimuutokset
Geenitason tasapainotusmekanismi ei ole vieläkään lääketieteen tiedossa. Huomattava määrä sikiön hemoglobiinia varastoituu lapsen elimistöön 7-8 kuukauden ajan syntymän jälkeen. Useimmilla ihmisillä on vain pieniä määriä sikiön hemoglobiinia, jos ollenkaan.
Kahden alfa- ja beetageenin yhdistelmä tuottaa normaalia aikuisen hemoglobiinia A. Kromosomissa 11 gamma- ja beetan välissä sijaitseva delta-geeni tuottaa pienen määrän deltaglobiinia lapsilla ja aikuisilla – hemoglobiini A2:ta, joka on pienempi. kuin 3 % oravaa.
ALK-suhde
Aminolevuliinihapon eli ALA:n muodostuminen vaikuttaa hemin muodostumisnopeuteen. Tämän prosessin käynnistävää syntaasia säädellään kahdella tavalla:
- allosteerisesti itse reaktion aikana muodostuvien efektorientsyymien avulla;
- entsyymituotannon geneettisellä tasolla.
Hemin ja hemoglobiinin synteesi estää aminolivulinaattisyntaasin tuotantoa muodostaen negatiivisen palautteen. Steroidihormonit, ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet, antibiootit sulfonamidit stimuloivat syntaasin tuotantoa. Lääkkeiden käytön taustalla sytokromi P450 -järjestelmässä olevan hemin otto lisääntyy, mikä on tärkeää näiden yhdisteiden tuotannolle maksassa.
Heemin tuotantotekijät
Päällähemisynteesin säätely ALA-syntaasin tason kautta heijastuu muihin tekijöihin. Glukoosi hidastaa ALA-syntaasin aktiivisuutta. Raudan määrä solussa vaikuttaa synteesiin translaation tasolla.
MRNA:ssa on hiusneulasilmukka käännöksen aloituskohdassa - raudalle herkkä elementti. Rautasynteesin tason lasku pysäyttää korkealla tasolla proteiinin vuorovaikutuksen raudan, kysteiinin ja epäorgaanisen rikin kompleksin kanssa, mikä saavuttaa tasapainon hemin ja ALA:n tuotannon välillä.
Synteesihäiriöt
Biokemian hemisynteesiprosessin rikkominen ilmaistaan yhden entsyymin puutteessa. Tuloksena on porfyrian kehittyminen. Taudin perinnöllinen muoto liittyy geneettisiin häiriöihin, kun taas hankittu muoto kehittyy myrkyllisten lääkkeiden ja raskasmetallisuolojen vaikutuksen alaisena.
Entsyymipuutokset ilmenevät maksassa tai punasoluissa, mikä vaikuttaa porfyriaryhmän määrittelyyn - maksa- tai erytropoieettinen. Sairaus voi esiintyä akuutissa tai kroonisessa muodossa.
Heemisynteesin häiriöt liittyvät välituotteiden - porfyrinogeenien - kertymiseen, jotka hapettuvat. Kertymispaikka riippuu sijainnista - punasoluissa tai hepatosyyteissä. Tuotteiden kertymistasoa käytetään porfyrian diagnosoinnissa.
Myrkylliset porfyriinit voivat aiheuttaa:
- neuropsykiatriset häiriöt;
- valoherkkyydestä johtuvat ihovauriot;
- maksan retikuloendoteliaalisen järjestelmän häiriö.
Vitsa muuttuu purppuraiseksi porfyriinien ylimäärän kanssavarjossa. Ylimääräinen aminolevulinaattisyntaasi lääkkeiden vaikutuksen alaisena tai steroidihormonien tuotanto murrosiässä voi aiheuttaa taudin pahenemista.
Porfyrialajit
Akuutti ajoittainen porfyria liittyy geenivirheeseen, joka koodaa deaminaasia ja johtaa 5-ALA:n ja porfobilinogeenin kertymiseen. Oireita ovat tumma virtsa, hengityslihasten pareesi, sydämen vajaatoiminta. Potilas valittaa vatsakipua, ummetusta, oksentelua. Taudin voi aiheuttaa analgeettien ja antibioottien käyttö.
Synnynnäinen erytropoieettinen porfyria liittyy alhaiseen uroporfyrigeeni-III-kosyntaasin aktiivisuuteen ja korkeisiin uroporfyrigeeni-I-syntaasipitoisuuksiin. Oireet ovat valoherkkyys, joka ilmenee ihon halkeamia, mustelmia.
Perinnöllinen koproporfyria liittyy koproporfyrigeenioksidaasin puutteeseen, joka on osallisena koproporfyrigeeni III:n muuntamisessa. Tämän seurauksena entsyymi hapettuu valossa koproporfyriiniksi. Potilaat kärsivät sydämen vajaatoiminnasta ja valoherkkyydestä.
Mosaiikkiporfyria on sairaus, jossa protoporfyriinogeenin entsymaattinen muuntaminen heemiksi on osittain tukkeutunut. Merkkejä ovat virtsan fluoresenssi ja valoherkkyys.
Tardor ihon porfyria ilmenee maksavaurioineen alkoholismin ja liiallisen raudan taustalla. Suuria pitoisuuksia tyypin I ja III uroporfyriinejä erittyy virtsaan, mikä antaa sille vaaleanpunaisen värin ja aiheuttaa fluoresenssia.
Erytropoieettista protoporfyriaa aiheuttaa matalaferrokelataasientsyymiaktiivisuus mitokondrioissa, hemisynteesin raudan lähde. Oireet ovat akuutti urtikaria ultraviolettisäteilyn vaikutuksesta. Protoporfyriini IX:n korkeita pitoisuuksia esiintyy punasoluissa, veressä ja ulosteessa. Epäkypsät punasolut ja iho fluoresoivat usein punaisella valolla.
